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Misterio de los receptores cannabinoides en las Mitocondrias
Científicos franceses encontraron la presencia de receptores cannabinoides en las membranas de las mitocondrias, el órgano generador de energía dentro de las células. Este descubrimiento sentó las bases para investigaciones posteriores sobre el papel del sistema endocannabinoide en la regulación de la actividad mitocondrial, que es fundamental para el funcionamiento de las células.
Los defectos en las mitocondrias se han relacionado con una amplia gama de trastornos neurodegenerativos, autoinmunes y metabólicos: Alzheimer, esquizofrenia, autismo, cáncer, epilepsia, diabetes, enfermedades cardiovasculares y neuromusculares, entre otros.
Un conjunto creciente de datos científicos indica que el cannabidiol (CBD) y el tetrahidrocannabinol (THC), dos componentes clave de la planta de marihuana, pueden afectar las mitocondrias, tanto directa como indirectamente. Resulta que muchas de las vías biológicas que involucran a las mitocondrias -incluyendo la homeostasis energética, la liberación de neurotransmisores y el estrés oxidativo- están moduladas por cannabinoides endógenos y exógenos.
¿Qué son las mitocondrias?
Las mitocondrias son adaptadores de energía universal que existen en las células de todos los organismos multicelulares, incluidos los humanos. El número de mitocondrias en una célula individual puede variar mucho dependiendo del organismo y del tipo de tejido. Una de las principales funciones de las mitocondrias es tomar moléculas de alta energía, como los azúcares y los aminoácidos, y convertirlas en una forma de energía, llamada trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés), que la célula puede usar.
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Para la célula, el ATP es como una batería
El proceso de extraer pequeños trozos de energía de moléculas de alta energía puede ser bastante peligroso. Imagínate intentar encender un coche simplemente encendiendo el tanque de combustible. Una célula no puede manejar el equivalente microscópico de una explosión, así que la célula debe usar la delicadeza para aprovechar esta energía. Los electrones individuales se extraen de moléculas de alta energía mediante un proceso conocido como respiración celular y su energía se libera gradualmente.
Esta liberación gradual de electrones individuales permite que la célula sintetice el ATP de sus precursores, el difosfato de adenosina (ADP) y el fosfato inorgánico (Pi). La división del ATP en ADP y Pi libera una pequeña cantidad de energía, que alimenta las proteínas que permiten que cada célula funcione y se comunique.
ATP es la principal fuente de energía
El ATP es la principal fuente de energía para la mayoría de las funciones celulares. Aunque se las conoce comúnmente como el centro neurálgico de la célula, las mitocondrias también están involucradas en otras funciones relacionadas con el metabolismo, pero el objetivo es siempre la misma: la homeostasis, el mantenimiento de un ambiente interno estable a pesar de las fluctuaciones externas.
Las enfermedades mitocondriales pueden ser causadas por mutaciones hereditarias en el ADN mitocondrial o defectos en los genes nucleares que codifican proteínas que regulan la división mitocondrial y la replicación del ADN. Los trastornos mitocondriales también pueden desarrollarse debido a los efectos adversos de medicamentos, infecciones, toxinas ambientales o hábitos de estilo de vida poco saludables.
Las enfermedades mitocondriales son más graves cuando las mitocondrias defectuosas están presentes en el tejido muscular, cerebral o nervioso, ya que estas células requieren más energía.
Aunque las mitocondrias permiten acceder a la energía a un ritmo medido en cantidades relativamente pequeñas, el proceso de respiración celular, por el cual las células extraen energía de los nutrientes, todavía puede ser perjudicial.
Los electrones de alta energía descargan su energía en una multitud de pasos complicados, hasta que el electrón de baja energía es finalmente liberado en una molécula de oxígeno. Idealmente, la molécula de oxígeno interactuará con el hidrógeno y formará agua, que es muy estable.
Los cannabinoides como reguladores de la actividad mitocondrial, antioxidantes y moduladores de los procesos de depuración protegen a las neuronas a nivel molecular…
Los procesos neuroinflamatorios que contribuyen a la progresión del envejecimiento normal del cerebro y a la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas son suprimidos por los cannabinoides, lo que sugiere que también pueden influir en el proceso de envejecimiento a nivel del sistema.
El envejecimiento, la neurodegeneración, los trastornos metabólicos y los cánceres están relacionados con la actividad mitocondrial o la falta de ella.
Los estudios preclínicos indican que el THC puede inhibir la formación de la placa amiloide en el cerebro, un sello distintivo de la demencia de Alzheimer, al mejorar la función mitocondrial.
Y se ha demostrado que la CBD estimula la biogénesis mitocondrial y revierte los síntomas de pérdida de memoria en los animales. Pero, ¿cómo mejoran los cannabinoides la función cognitiva? ¿Cómo interactúan con las mitocondrias y reducen la inflamación cerebral?
Maneras de modular la función mitocondrial
Existen tres formas principales en las que los cannabinoides vegetales y endógenos pueden modular directamente la función mitocondrial:
1) activando los receptores CB1 en las mitocondrias;
2) perturbando la membrana mitocondrial;
3) uniéndose a otros receptores (no canabinoides) en la superficie de las mitocondrias.
Receptores mitocondriales CB1
Embebidos en las membranas celulares, los receptores cannabinoides CB1 son los receptores de proteína G acoplada más prevalentes para poblar el cerebro humano y el sistema nervioso central.
Se estima que un quince por ciento de todos los receptores CB1 en las neuronas existen en las mitocondrias. En ciertos tipos de tejido muscular, la mitad de los receptores CB1 se localizan en las mitocondrias.
Para activar directamente un receptor mitocondrial CB1, el THC debe penetrar la membrana celular externa y ser acompañado a través del interior de la célula. Los receptores CB1 mitocondriales no son estructuralmente distintos de los prolíficos receptores CB1 que envuelven la superficie externa de la célula, pero sus efectos pueden ser muy diferentes.
La ciencia preclínica sugiere que la activación de los receptores mitocondriales CB1 generalmente disminuye la actividad mitocondrial. Esto puede proteger a la célula del estrés oxidativo y prevenir la apoptosis, pero paradójicamente también puede causar la muerte celular en algunas condiciones.
Perturbación de la membrana
La membrana de las mitocondrias está formada principalmente por lípidos, como los ácidos grasos y el colesterol. Al igual que en la membrana celular externa, la concentración relativa de grasas de cadena corta y larga, grasas saturadas e insaturadas y colesterol influye en muchos aspectos de la membrana mitocondrial.
Los compuestos lipofílicos como los endocannabinoides y los cannabinoides vegetales también pueden fundirse en la membrana mitocondrial, cambiando su fluidez y permeabilidad. Las mitocondrias aprovechan la energía de los electrones utilizando proteínas incrustadas en la membrana mitocondrial; la alteración de la fluidez de la membrana puede inhibir la capacidad de las mitocondrias para producir energía y permitir que los radicales libres escapen más fácilmente a la célula.
Receptores no canabinoides
El cannabidiol no activa directamente los receptores mitocondriales CB1. En cambio, el CBD se une a diferentes receptores, incluyendo el intercambiador sodio-calcio (NCX), en la superficie de las mitocondrias. La unión a NCX abre un canal de iones, y los iones, como los átomos de calcio cargados eléctricamente, fluyen de altas concentraciones a bajas concentraciones. Diferentes niveles de iones de calcio tienen diferentes efectos.
En condiciones de bajo estrés celular, caracterizadas por un bajo nivel de calcio intracelular alrededor de las mitocondrias, la CBD aumentará el estrés al permitir que el calcio fluya fuera de las mitocondrias.
Pero en condiciones de alto estrés, caracterizadas por un abundante calcio intracelular, el CBD hará exactamente lo contrario, permitiendo el flujo de calcio desde el exterior hacia el interior de la mitocondria (donde se almacena el calcio) mediante la apertura de NCX. El flujo bidireccional de calcio regulado por NCX es uno de los mecanismos por los cuales CBD facilita la homeostasis celular y la neuroprotección.
Los cannabinoides son bien conocidos entre los científicos por su capacidad de ejercer efectos opuestos en diferentes situaciones.
En las mitocondrias, la actividad de los cannabinoides es aún más complicada. En condiciones de bajo estrés, los cannabinoides a menudo aumentan la actividad mitocondrial y la respiración celular, desencadenando la reparación celular autofágica.
Los cannabinoides también amortiguan las condiciones de alto estrés y protegen las células al disminuir la actividad mitocondrial. Pero eso no es todo. La dependencia del estrés es en realidad trimodular: En condiciones de muy alto estrés, como las que suelen estar presentes en las células cancerosas, los endocannabinoides pueden crear un circuito de retroalimentación positiva, aumentando el estrés hasta el punto en que la célula sufre apoptosis.
Los cannabinoides vegetales también pueden inducir apoptosis en condiciones similares. La muerte de las células cancerosas promueve la homeostasis y la supervivencia del organismo en su conjunto.
Las acciones del CBD y THC en las mitocondrias destacan algunas de las formas en que el sistema endocannabinoide regula la reparación y renovación celular. El estado por defecto de nuestro cuerpo es de incesante regeneración.
La renovación continua a nivel celular es el punto de apoyo de la salud, la base dinámica de la homeostasis. En tiempos de enfermedad, los procesos regenerativos son superados por la disfunción y la degradación. Los cannabinoides y otros antioxidantes que penetran las membranas pueden mejorar la función mitocondrial y restaurar el equilibrio fisiológico.
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